مطالعه‌ای جدید نشان داده است که ژنی که به‌تازگی به‌عنوان یک بیومارکر (نشانگر زیستی) برای آلزایمر شناسایی شده بود، درواقع یکی از عوامل ایجادکننده‌ی این بیماری است — آن هم به‌دلیل عملکرد ثانویه‌ای که پیش‌تر ناشناخته مانده بود. پژوهشگران دانشگاه کالیفرنیا در سن‌دیگو با کمک هوش مصنوعی موفق شدند هم این عملکرد پنهان را کشف کنند و هم ترکیبی درمانی را بیابند که این نقش «دوگانه» ژن را مهار می‌کند.
نتایج این تحقیق ۲۳ آوریل در ژورنال Cell منتشر شده است.
بیش از یک نفر از هر ۹ فرد بالای ۶۵ سال به آلزایمر مبتلا است. این بیماری شایع‌ترین علت زوال عقل به شمار می‌رود. اگرچه جهش در برخی ژن‌های خاص می‌تواند منجر به آلزایمر شود، اما این جهش‌ها تنها در درصد کمی از بیماران مشاهده می‌شود و عمده‌ی موارد، شکل «خودبه‌خودی» بیماری هستند که علت آن‌ها هنوز به‌روشنی مشخص نیست. روشن‌شدن این علل می‌تواند مسیر درمان را متحول کند.
دکتر شنگ ژونگ، نویسنده ارشد این مطالعه و استاد مهندسی زیستی در دانشگاه UC San Diego می‌گوید:”متأسفانه گزینه‌های درمانی برای آلزایمر بسیار محدودند و اثربخشی درمان‌ها نیز در حال حاضر چندان چشمگیر نیست.”
از بیومارکر تا عامل بیماری‌زا
ژونگ و همکارانش پیش‌تر ژنی به‌نام PHGDH را به‌عنوان نشانگر زیستی احتمالی برای تشخیص زودهنگام آلزایمر معرفی کرده بودند. در ادامه، متوجه شدند که میزان بیان این ژن (سطح RNA و پروتئین تولیدشده از آن) با شدت بیماری در مغز همبستگی مستقیم دارد: هرچه بیان ژن PHGDH بیشتر باشد، بیماری پیشرفته‌تر است. این همبستگی در چندین گروه مستقل از مراکز مختلف تأیید شد.
پژوهشگران برای بررسی رابطه‌ی علّی، از مدل‌های موش و ارگانوئیدهای مغز انسان استفاده کردند. نتایج نشان داد که کاهش بیان PHGDH موجب کندی پیشرفت بیماری می‌شود، درحالی‌که افزایش آن باعث وخامت بیماری است. این داده‌ها نقشPHGDH را در شکل خودبه‌خودی آلزایمر ثابت کردند.
نقش پنهان: فراتر از آنزیم‌سازی
PHGDH آنزیمی تولید می‌کند که برای ساخت سِرین — آمینواسیدی حیاتی و یک انتقال‌دهنده‌ی عصبی — ضروری است. از آنجا که این تنها نقش شناخته‌شده‌ی PHGDH بود، پژوهشگران در ابتدا فرض کردند که فعالیت متابولیک آن باید با آلزایمر مرتبط باشد، اما آزمایش‌ها چنین ارتباطی را رد کردند.
ژونگ می‌گوید:”در آن مرحله کاملاً به بن‌بست رسیده بودیم و نمی‌دانستیم که مکانیسم بیماری چیست.”
اما مطالعه‌ای دیگر بی‌ارتباط با PHGDH، نشان داد که یکی از ویژگی‌های بارز آلزایمر، اختلال گسترده در تنظیم ژنی (فعال و غیرفعال‌سازی ژن‌ها) در سلول‌های مغزی است. این موضوع پژوهشگران را به این فکر انداخت که شاید PHGDH نقشی پنهان در این فرآیند تنظیمی دارد — و اینجاست که از هوش مصنوعی کمک گرفتند.
ورود هوش مصنوعی به ماجرا
با بهره‌گیری از هوش مصنوعی، آن‌ها ساختار سه‌بعدی پروتئین PHGDH را با دقت بالا شبیه‌سازی کردند و دریافتند که این پروتئین بخشی ساختاری شبیه به ناحیه اتصال به DNA در فاکتورهای رونویسی دارد. نکته جالب این‌که این شباهت در ساختار فضایی بود، نه در توالی آمینواسیدی.
به گفته ژونگ:”برای کشف این شباهت، واقعاً نیاز به توانمندی‌های مدرن هوش مصنوعی برای بازسازی دقیق ساختار سه‌بعدی داشتیم.”
سپس نشان دادند که این زیرساختار،PHGDH را قادر می‌سازد تا دو ژن کلیدی را فعال کند — اقدامی که تعادل تنظیم ژنی را بر هم زده و منجر به آغاز زودهنگام بیماری آلزایمر می‌شود. این یافته نشان می‌دهد که PHGDH مستقل از عملکرد آنزیمی‌اش، از طریق مسیری نوظهور، عامل آلزایمر خودبه‌خودی است.
گامی به سوی درمان
با روشن‌شدن این مکانیسم، گام بعدی پژوهشگران یافتن راهی برای مداخله و مهار این مسیر بیماری‌زا بود.
در حالی‌که بیشتر درمان‌های فعلی بر حذف پروتئین آمیلوئید از مغز تمرکز دارند — درمانی که اغلب در مراحل پیشرفته دیگر کارایی ندارد — مسیر کشف‌شده در این مطالعه «پیش از» تشکیل پلاک‌های آمیلوئیدی فعال می‌شود. بنابراین، مداخله در این مسیر می‌تواند حتی از تشکیل پلاک‌ها جلوگیری کند.
پژوهشگران به بررسی مهارکننده‌های موجود برای PHGDH پرداختند و ترکیبی به نام NCT-503 را شناسایی کردند. این مولکول کوچک توانایی عبور از سد خونی-مغزی را دارد و برخلاف بسیاری از مهارکننده‌ها، فعالیت آنزیمی PHGDH را به‌طور کامل متوقف نمی‌کند — که از نظر ایمنی، مزیت مهمی است.
مدل‌سازی‌های سه‌بعدی با کمک هوش مصنوعی نشان داد که NCT-503 می‌تواند به «زیرساختار اتصال به DNA در PHGDH متصل شود و عملکرد تنظیمی آن را مهار کند. در آزمایش‌های انجام‌شده روی دو مدل موشی آلزایمر، این ترکیب پیشرفت بیماری را به‌طور چشم‌گیری کاهش داد. موش‌های درمان‌شده بهبود قابل‌توجهی در آزمون‌های حافظه و اضطراب از خود نشان دادند.
گام‌های بعدی
ژونگ تأکید می‌کند که اگرچه هیچ مدل حیوانی کاملاً مشابه با آلزایمر خودبه‌خودی انسانی وجود ندارد، اما نتایج به‌دست‌آمده بسیار امیدوارکننده‌اند. او می‌گوید:”اکنون ترکیب درمانی‌ای در اختیار داریم که کارایی آن در مدل‌های حیوانی اثبات شده و می‌تواند وارد مرحله‌ی توسعه‌ی پیش‌بالینی و بررسی‌های بالینی شود. ممکن است این مسیر به کشف دسته‌ای کاملاً جدید از ترکیبات درمانی منجر شود.”
وی همچنین خاطرنشان می‌کند که یکی از مزیت‌های بزرگ داروهای کوچک‌مولکول این است که می‌توان آن‌ها را خوراکی تجویز کرد — برخلاف بسیاری از درمان‌های فعلی که نیاز به تزریق وریدی دارند.
گام بعدی، بهینه‌سازی این ترکیب و انجام مطالعات لازم برای اخذ مجوز آزمایش‌های بالینی از FDA خواهد بود.
منبع:
Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease. Cell, 2025; DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
