طراحی توالی‌های مصنوعی برای کنترل بیان ژن با هوش مصنوعی
یک مطالعه جدید برای نخستین‌بار نشان می‌دهد که هوش مصنوعی مولد (Generative AI) توانسته مولکول‌های مصنوعی‌ای طراحی کند که قادر به کنترل بیان ژن در سلول‌های سالم پستانداران هستند. به‌عنوان یک آزمون اثبات مفهوم، پژوهشگران از هوش مصنوعی خواستند توالی‌های مصنوعی‌ای طراحی کند که ژنی مرتبط با تولید پروتئینی فلورسنت را در برخی سلول‌ها فعال کرده و در عین حال، الگوهای طبیعی بیان ژن را در سایر سلول‌ها بدون تغییر باقی بگذارد. این توالی‌ها طراحی و به سلول‌های خونی موش تزریق شدند؛ جایی که به‌طور تصادفی با ژنوم ترکیب شدند. نتایج آزمایش‌ها دقیقاً مطابق پیش‌بینی‌ها بود.
این مطالعه که در ژورنال معتبر Cell منتشر شده، توسط پژوهشگران “مرکز تنظیم ژنوم (CRG) “انجام شده و گامی مهم در زمینه زیست‌شناسی مولد (Generative Biology) محسوب می‌شود. در این پژوهش، ابزار هوش مصنوعی‌ای طراحی شد که می‌تواند توالی‌های تنظیمی DNA را که در طبیعت وجود ندارند، خلق کند.
مدلی برای طراحی توالی‌های DNA مصنوعی بر اساس اهداف سلولی خاص
این مدل قابلیت دارد بر اساس معیارهای سفارشی، توالی‌های مصنوعی طراحی کند؛ مثلاً: “این ژن را فقط در سلول‌های بنیادی‌ای فعال کن که قرار است به سلول‌های قرمز خون تبدیل شوند، نه پلاکت‌ها.”
این مدل، توالی مناسبی از حروف DNA (A, T, C, G) را برای الگوی خاصی از بیان ژن در یک نوع خاص سلول پیش‌بینی می‌کند. پژوهشگران سپس این توالی‌های حدود ۲۵۰ حرفی را به‌صورت شیمیایی سنتز کرده و از طریق ویروس وارد سلول‌ها می‌کنند.
توصیف کاربردهای بالقوه: برنامه‌نویسی زیستی با هوش مصنوعی
دکتر رابرت فرومل، نویسنده اول این مقاله، می‌گوید: “کاربردهای بالقوه این فناوری بسیار گسترده است. مثل این است که برای زیست‌شناسی نرم‌افزار می‌نویسیم. این فناوری راه‌های جدیدی برای دستور به سلول‌ها در اختیار ما می‌گذارد تا بتوانیم رشد و رفتار آن‌ها را با دقت بی‌سابقه‌ای هدایت کنیم.”
نتایج این مطالعه می‌تواند به توسعه روش‌های جدیدی برای ژن‌درمانی منجر شود که در آن، فعالیت ژن‌ها فقط در سلول‌ها یا بافت‌های خاصی افزایش یا کاهش می‌یابد. این فناوری همچنین راه را برای درمان‌هایی هموار می‌کند که با تنظیم دقیق ژن‌های بیمار، اثربخشی بیشتری داشته و عوارض جانبی کمتری ایجاد کنند.
محدودیت‌های پیشین زیست‌شناسی مولد و فرصت‌های جدید
تا پیش از این، پیشرفت‌های زیست‌شناسی مولد عمدتاً در طراحی پروتئین متمرکز بود و به دانشمندان کمک می‌کرد تا آنزیم‌ها و آنتی‌بادی‌های جدید را سریع‌تر تولید کنند. اما بسیاری از بیماری‌های انسانی ناشی از اختلال در بیان ژن هستند، آن هم به‌صورت اختصاصی در نوع خاصی از سلول؛ شرایطی که لزوماً با داروهای پروتئینی قابل درمان نیست.
کنترل بیان ژن با افزاینده‌های مصنوعی طراحی‌شده توسط AI
بیان ژن توسط عناصر تنظیمی مانند “افزاینده‌ها(enhancers) ” کنترل می‌شود؛ قطعات کوچکی از DNA که ژن‌ها را روشن یا خاموش می‌کنند. در گذشته، محققان برای اصلاح بیان ژن، مجبور بودند در ژنوم‌ها به‌دنبال افزاینده‌هایی باشند که به‌طور طبیعی وجود دارند، اما این انتخاب‌ها محدود به آن چیزی است که تکامل در اختیار گذاشته است.
اما افزاینده‌های مصنوعی طراحی‌شده توسط هوش مصنوعی می‌توانند مانند کلیدهایی بسیار انتخاب‌گر عمل کنند که طبیعت هنوز آن‌ها را ایجاد نکرده است. این افزاینده‌ها می‌توانند دقیقاً برای یک نوع خاص سلول طراحی شوند تا بیان ژن را فقط در آن‌ها تنظیم کنند. این سطح از تنظیم ظریف، برای ایجاد درمان‌هایی که از تأثیر ناخواسته روی سلول‌های سالم جلوگیری می‌کنند، حیاتی است.
نیاز به داده‌های دقیق برای آموزش مدل‌های AI در زیست‌شناسی
با این حال، توسعه چنین مدل‌هایی از هوش مصنوعی نیازمند داده‌های بیولوژیکی بسیار دقیق و گسترده است که به‌ویژه برای افزاینده‌ها (enhancers) تاکنون در دسترس نبوده‌اند. دکتر لارس فلتن، نویسنده مسئول مقاله، می‌گوید: “برای ساختن یک مدل برای زیست‌شناسی، باید زبان سلول‌ها را بفهمید. ما تلاش کردیم قواعد گرامری این زبان را در رابطه با افزاینده‌ها رمزگشایی کنیم تا بتوانیم کلمات و جملات کاملاً جدیدی بسازیم.”
پایه‌گذاری مدل با داده‌های تجربی از سلول‌های سالم انسانی
برای ساخت این مدل، پژوهشگران هزاران آزمایش روی مدل‌های آزمایشگاهی خون انجام دادند و داده‌هایی گسترده درباره‌ی افزاینده‌ها و فاکتورهای رونویسی (پروتئین‌هایی که بیان ژن را کنترل می‌کنند) تولید کردند. برخلاف روش رایج استفاده از رده‌سلولی‌های سرطانی، تیم تحقیقاتی از سلول‌های سالم استفاده کرد تا نتایج آن‌ها نمایانگر دقیق‌تری از زیست‌شناسی طبیعی انسان باشد. این کار آن‌ها به کشف سازوکارهای ظریفی کمک کرد که شکل‌گیری سیستم ایمنی و سلول‌های خونی را تعیین می‌کند.
ساخت بزرگ‌ترین کتابخانه افزاینده‌های مصنوعی در سلول‌های خونی
در طول پنج سال، این تیم بیش از ۶۴ هزار افزاینده مصنوعی طراحی و سنتز کرد که هرکدام برای آزمودن چیدمان‌ها و قدرت‌های متفاوت پیوند فاکتورهای رونویسی با ۳۸ پروتئین مختلف طراحی شده بودند. این بزرگ‌ترین کتابخانه افزاینده‌های مصنوعی ایجادشده در سلول‌های خونی تاکنون محسوب می‌شود.
پس از وارد کردن این افزاینده‌ها به سلول‌ها، پژوهشگران فعالیت هرکدام را در هفت مرحله رشد سلول‌های خونی ردیابی کردند. آن‌ها دریافتند که بسیاری از افزاینده‌ها ممکن است در یک نوع سلول ژن را فعال کنند، اما همان ژن را در نوعی دیگر سرکوب کنند.
رفتار دینامیک افزاینده‌ها؛ از تنظیم تدریجی تا کلید خاموش/روشن
بیشتر افزاینده‌ها مانند دکمه تنظیم صدا عمل می‌کردند و شدت فعالیت ژن را کم و زیاد می‌کردند. جالب این‌که برخی ترکیب‌ها مانند کلید روشن/خاموش رفتار می‌کردند. دانشمندان این پدیده را «هم‌افزایی منفی» نامیدند؛ بدین معنا که دو فاکتوری که به‌تنهایی ژن را فعال می‌کنند، در صورت حضور هم‌زمان ممکن است آن را خاموش کنند.
این داده‌ها پایه‌ای برای ساخت مدل Machine Learning فراهم کردند. با داشتن اطلاعات کافی از نحوه عملکرد هر افزاینده در سلول واقعی، مدل توانست طراحی‌های جدیدی پیش‌بینی کند که نتیجه آن‌ها فعال‌سازی یا غیرفعالسازی ژن‌ها بود، حتی اگر چنین افزاینده‌هایی در طبیعت وجود نداشتند.
این مطالعه در واقع یک آزمون مقدماتی برای سنجش امکان‌پذیری فناوری بود. پژوهشگران می‌گویند این تازه آغاز راه است، چرا که ژنوم انسان و موش به‌طور تقریبی ۱۶۰۰ فاکتور رونویسی دارند که هنوز بسیاری از آن‌ها ناشناخته مانده‌اند.
منبع:
Design principles of cell-state-specific enhancers in hematopoiesis. Cell, 2025 DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.017
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
