کاهش سطح یک پروتئین حیاتی با بروز بیماری‌های مخرب مغزی مانند آلزایمر، زوال پیشانی-گیجگاهی (Frontotemporal Dementia) و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) مرتبط است. یافته‌ی شگفت‌انگیزتر این است که کمبود این پروتئین عمدتاً رگ‌های خونی مغز را درگیر می‌کند.
پژوهشگران دانشگاه کنتیکت در مقاله‌ای که در شماره ۱۶ آوریل نشریه Science Advances منتشر شده، گزارش داده‌اند که جهش‌هایی در ژن TARDBP، که موجب کاهش سطح پروتئین TDP-43 می‌شود، عملکرد سلول‌های پوششی رگ‌های مغزی را مختل می‌کند. این سلول‌ها که سلول‌های اندوتلیال نام دارند، نقش کلیدی در حفظ سد خونی-مغزی ایفا می‌کنند؛ سدی محافظ که مانع ورود مواد مضر به بافت مغز می‌شود. وقتی سلول‌های اندوتلیال فاقد مقدار کافی از TDP-43 باشند، اتصال محکمی میان آن‌ها برقرار نمی‌شود و این موضوع باعث ایجاد شکاف‌هایی در دیواره رگ‌های خونی می‌گردد که در نهایت امکان نشت مولکول‌های بزرگ یا سمی به مغز را فراهم می‌کند. چنین آسیبی می‌تواند در پیشرفت بیماری‌های نورودژنراتیو مانند آلزایمر، زوال پیشانی-گیجگاهی و ALS نقش داشته باشد.
برای بررسی دقیق‌تر این موضوع، پژوهشگران از دو مدل موشی استفاده کردند: یکی دارای جهش شناخته‌شده در ژن TARDBP مرتبط با ALS و زوال پیشانی-گیجگاهی و دیگری مدلی که در آن تنها در سلول‌های اندوتلیال، پروتئین TDP-43 حذف شده بود. در هر دو مدل، نشانه‌های واضحی از تخریب سد خونی-مغزی، التهاب مغزی و اختلالات رفتاری مشاهده شد. این یافته‌ها تأییدی است بر شواهد قبلی مبنی بر اینکه نقص در TDP-43 ـ که پیش‌تر در نورون‌های بیماران مبتلا به ALS و زوال پیشانی‌گیجگاهی گزارش شده بود ـ در دیگر سلول‌های مغزی نیز دیده می‌شود. این موضوع می‌تواند دلیل تنوع علائم بالینی این بیماری‌ها را توضیح دهد؛ ALS با فلج پیشرونده مشخص می‌شود، در حالی که زوال پیشانی-گیجگاهی با زوال شناختی همراه است، اما در بسیاری از موارد، این دو به‌طور هم‌زمان رخ می‌دهند. شناخت آسیب‌پذیری‌های وابسته به نوع سلول می‌تواند درک بهتری از طیف بالینی پیچیده این بیماری‌ها فراهم کند و همچنین در روشن‌سازی نقش TDP-43 در بیماری‌های کمتر وابسته به ژنتیک، مانند آلزایمر، که در آن‌ها نیز ناهنجاری این پروتئین مشاهده می‌شود، مؤثر باشد.
با اینکه جهش‌های ژنتیکی در بروز این بیماری‌های ویرانگر مغزی نقش دارند، همه‌چیز را توضیح نمی‌دهند:
آشوک چیمالا، پژوهشگر دانشکده پزشکی دانشگاه کنتیکت می‌گوید:”اگرچه برخی از بیماران ALS یا زوال پیشانی-گیجگاهی دارای جهش در ژن TDP-43 هستند، اما در اغلب موارد چنین جهشی وجود ندارد ـ بااین‌حال این پروتئین تقریباً در همه موارد عملکرد طبیعی خود را از دست می‌دهد. این نشان می‌دهد که عوامل ناشناخته دیگری در بدن ممکن است موجب این اختلال عملکرد شوند.” وی و پاتریک مورفی، زیست‌شناس این دانشگاه، در حال شناسایی ژن‌هایی هستند که ممکن است توانایی محدودسازی نقص در TDP-43 را داشته باشند ـ یافته‌هایی که می‌توانند راهکارهای درمانی نوینی برای کند کردن یا توقف پیشرفت این بیماری‌ها فراهم کنند.
پژوهشگران همچنین در حال بررسی این احتمال هستند که آیا اختلال در TDP-43 می‌تواند میان سلول‌های اندوتلیال و دیگر سلول‌های مغزی منتقل شود یا خیر. رگ‌های مغزی به‌طور مداوم با نورون‌ها و سلول‌های پشتیبان مغز مانند آستروسیت‌ها در تماس هستند. زمانی که TDP-43 دچار اختلال عملکرد می‌شود، تمایل دارد به‌صورت توده‌هایی تجمع یابد و این توده‌ها می‌توانند بین سلول‌ها گسترش پیدا کنند. یافته‌ها نشان می‌دهند که نقص در TDP-43 در سلول‌های اندوتلیال، از مراحل ابتدایی بیماری آغاز می‌شود ـ موضوعی که احتمال یک واکنش زنجیره‌ای در انتقال اختلال از یک سلول به سلول دیگر را تقویت می‌کند.
مورفی در پایان می‌گوید:”با شناسایی نحوه مخرب‌شدن TDP-43 و چگونگی گسترش آن، امیدواریم راه‌های جدیدی برای محافظت از مغز، حفظ سد خونی-مغزی و متوقف‌کردن روند پیشرفت بیماری‌هایی نظیر ALS، زوال پیشانی-گیجگاهی و آلزایمر بیابیم.”
منبع:
Amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia mutation reduces endothelial TDP-43 and causes blood-brain barrier defects. Science Advances, 2025; 11 (16) DOI: 10.1126/sciadv.ads0505
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
