انسفالوپاتی ناشی از جهش در ژن UBA5 اگرچه بسیار نادر است، اما اثراتی ویرانگر دارد: کودکان مبتلا به این بیماری، دچار اختلالات شدید رشد، ضعف شدید عضلانی و تشنج‌هایی زودهنگام و مکرر می‌شوند. اکنون پژوهشگران بیمارستان تحقیقاتی سنت جود برای نخستین بار موفق به ساخت مدل “ارگانوئید قشری مغز” از این بیماری شده‌اند—مدلی سه‌بعدی از بافت مغز که از سلول‌های بنیادی بیماران ایجاد شده و رفتار مغز را به‌صورت واقعی بازسازی می‌کند. این پژوهش در نشریه Science Translational Medicine منتشر شده است.
در حال حاضر، درمان این بیماری محدود به کنترل علائم است. این جهش به‌صورت نهفته (recessive) عمل می‌کند، یعنی برای بروز بیماری، باید هر دو نسخه ژن دارای جهش باشند. با این حال، معمولاً یکی از نسخه‌ها نوعی جهش “کم‌فعال (hypomorphic)” دارد، یعنی هنوز مقداری عملکرد طبیعی دارد. دکتر هدر مِفرد از سنت جود توضیح می‌دهد: «بررسی بانک‌های ژنتیکی نشان داده است که برخی افراد با دو نسخه‌ی کم‌فعال (هیپومورفیک) از این ژن، کاملاً سالم هستند. این یافته نشان می‌دهد که اگر بتوان عملکرد همین نسخه‌ی کم‌فعال (هیپومورفیک) را تقویت کرد، ممکن است راهی برای درمان در اختیار داشته باشیم.”
مدل‌سازی این بیماری با استفاده از ارگانوئیدها، به پژوهشگران اجازه داد تا ناهنجاری‌های رشد مغز را شناسایی کنند. ارگانوئیدهای بیماران در مقایسه با نمونه‌های سالم، کوچکتر بودند، رشد کندتری داشتند و فعالیت الکتریکی بیشتری ولی بی‌نظم‌تری از خود نشان می‌دادند—ویژگی‌هایی که با علائم شدید صرع در بیماران هم‌راستا هستند.
یافته‌ای مهم در این مطالعه، رشد ناقص نورون‌های مهاری GABAergic در ارگانوئیدهای بیماران بود. این نورون‌ها نقش حیاتی در مهار تحریک‌پذیری بیش‌ازحد مغز دارند و اختلال در آن‌ها می‌تواند توضیح‌دهنده بروز تشنج‌های شدید در بیماران باشد.
بر پایه این اطلاعات، پژوهشگران به بررسی روش‌هایی برای جبران اثرات جهش UBA5 پرداختند و نشان دادند که تقویت بیان نسخه‌ی نیمه‌فعال ژن می‌تواند اثرات بیماری را خنثی کند. این یافته مسیری بالقوه برای درمان را نشان می‌دهد که نیاز به تحقیقات بیشتر دارد.
مفرد و همکارانش اکنون در حال بررسی دوز مناسب، زمان مداخله و روش‌های رساندن درمان به مغز هستند. همچنین گروه‌های حمایت از بیماران نقشی کلیدی در این پژوهش داشته‌اند. مفرد می‌گوید: «خانواده‌ها و گروه‌های حمایتی بسیار درگیر و مشتاق هستند. آن‌ها می‌دانند که این پژوهش‌ها ممکن است به نجات آینده بیماران دیگر بینجامد.»
منبع:
Patient-derived models of UBA5- associated encephalopathy identify defects in neurodevelopment and highlight potential therapeutic avenues. Science Translational Medicine, 2025; 17 (797) DOI: 10.1126/scitranslmed.adn8417
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
