رویکرد مرحله ای به عقب ماندگی ذهنی

راهنماهای تشخیصی (Diagnostic Guidelines) رویکرد به ناتوانی ذهنی در دوره های زمانی مختلف، بسته به تکنیک های موجود در آن دوره ها بسیار متفاوت بوده و تغییر و تحولات چشمگیری را پشت سر گذاشته اند. در دهه هفتاد و هشتاد میلادی کاریوتایپ و پس از آن بررسی از نظر سندرم X شکننده تنها ابزارهای تشخیصی متخصصین ژنتیک بودند.

با معرفی تکنیک FISH امکان بررسی ناهنجاری های کروموزومی ریزتری که با کاریوتایپ قابل تشخیص نبودند فراهم شد. محدودیت اصلی تکنیک FISH محدود بودن نواحی قابل بررسی در هر نوبت آزمایش می باشد. از این رو این متد تکنیکی ژنومیک نبوده و صرفا در مورد نواحی معدودی که مورد هدف پروبها هستند، اطلاعاتی به دست می دهد. از این رو در آن دوران امکان غربالگری بیماران از نظر تغییرات تعداد کپی DNA در مناطق وسیعی از ژنوم وجود نداشت و به همین دلیل بود که بررسی بازآرایی های نواحی ساب تلومریک همه کروموزوم ها در یک نوبت آزمایش پیشرفت عمده ای محسوب می شد. به همین ترتیب در مورد سندرم های حذف ها یا مضاعف شدگی های ریز کزوموزومی نیز، امکان بررسی تعداد زیادی از این سندرم ها بطور همزمان وجود نداشت بلکه پس از معاینات بالینی و پاراکلینیک در صورتی که علایم بالینی پیشنهاد کننده سندرم خاصی بودند، بررسی FISH صرفا برای آن سندرم و یا حداکثر دو تا سه سندرم همزمان انجام می گرفت. از آنجایی که علایم بالینی این سندرم ها بسیار متنوع بوده و همپوشانی زیادی از این نظر بین سندرم های مختلف وجود داشت، تشخیص بر مبنای معاینات بالینی نمی توانست همه موارد را شناسایی کند و در نتیجه در موارد خفیف یا سندرم های با علایم آتیپیک، این بیماران ناشناخته باقی می ماندند. ابداع تکنیک MLPA کمک بزرگی در رفع این محدودیتها نمود. این تکنیک به دلیل ارزان بودن و High-throughput بودن نسبی در غربالگری ناهنجاری های کروموزومی مانند تشخیص بازآرایی های نواحی ساب تلومریک یا سندرم های حذف های ریز کروموزومی تا حد زیادی جایگزین FISH گردید. با معرفی تکنیک های ژنومیک با دقت بالا مانند array-CGH این محدودیتها تا حد زیادی برطرف شد و امکان بررسی همزمان مناطق متعددی از ژنوم فراهم گردید. ادامه پیشرفت ها در عرصه تکنولوژی های تشخیص ژنتیکی و بخصوص ورود تکنیک های نسل جدید تعیین توالی(Next Generation Sequencing) منجر به بروز فرصت های جدید در تشخیص این بیماری ها گردیده است.

رویکرد مرحله ای به ناتوانی ذهنی اسپورادیک

۱٫    کاریوتایپ

۲٫    بررسی از نظر سندرم X شکننده

۳٫    استفاده از تکنیک های array-based مانند SNP Array

۴٫    بررسی ژنومیک از نظر تغییرات نوکلئوتیدی

·       استفاده از Targeted Capture Next Generation Sequencing: در صورت مطرح بودن طیف خاصی از بیماریها مانند بیماری های ارثی متابولیسم

·       استفاده از Exome Sequencing: در صورتی که بیماری خاصی از نظر بالینی مطرح نباشد

تبصره ۱: در صورتی که بکارگیری تکنیک های array-based مقدور نباشد (به دلیل در دسترس نبودن این تکنولوژی و یا هزینه بالای آن)، دو آزمایش زیر که قادر به شناسایی عمده ناهنجاری های کروموزومی شایع می باشند به عنوان قدم سوم (جایگزین array) پیشنهاد می گردند و در نتیجه رویکرد پیشنهادی عبارت است از:

 

 

رویکرد مرحله ای به ناتوانی ذهنی اسپورادیک با محدودیت دسترسی به تکنیک های Array based

۱-   کاریوتایپ

۲-   بررسی از نظر سندرم X شکننده

۳-   بررسی بازآرایی های نواحی ساب تلومریک با استفاده از تکنیک MLPA

۴-   بررسی سندرم های شایع حذف شدگی ها و مضاعف شدگی های ریز کروموزومی (Common Microdeletion/microduplication Syndromes) با استفاده از تکنیک MLPA

۱٫    استفاده از تکنیک های array-based مانند SNP Array

۲٫    بررسی ژنومیک از نظر تغییرات نوکلئوتیدی

·       استفاده از Targeted Capture Next Generation Sequencing: در صورت مطرح بودن طیف خاصی از بیماریها مانند بیماری های ارثی متابولیسم

·       استفاده از Exome Sequencing: در صورتی که بیماری خاصی از نظر بالینی مطرح نباشد.

رویکرد تشخیصی  به ناتوانی ذهنی خانوادگی

 

در ناتوانی ذهنی خانوادگی، به دلیل تکرار بیماری، علل ژنتیکی ارثی مطرح می شوند. از این رو در این موارد می بایست ابتدا شجره نامه خانواده تحلیل و آنالیز گردد تا محتمل ترین الگوی وراثتی استخراج گردد. سپس متناسب با الگوی وراثتی مطرح و نیز با در نظر گرفتن علایم بالینی و یافته های پاراکلینیک، مناسب ترین تکنیک تشخیصی انتخاب شود. در این گروه از ناتوانی های ذهنی، رویکرد ثابت و یکسانی به همه خانواده ها وجود ندارد. بلکه در مورد هر خانواده متناسب با شجره نامه و یافته های کلینیکی و پاراکلینیکی تصمیم گیری می گردد.

بطور کلی در رویکرد تشخیصی به ناتوانی ذهنی خانوادگی بسته به نتایج آنالیز شجره نامه از ابزارهای زیر استفاده می گردد:

• در صورت مطرح بودن ناهنجاری های کروموزومی

1. کاریوتایپ
2. تکنیک های سیتوژنتیک مولکولی (Array-based techniques و …)

 

• در صورت مطرح بودن الگوی وراثتی وابسته به X

1. بررسی سندرم X شکننده
2. بررسی سایر علل ناتوانی ذهنی وابسته به X با استفاده از NGS

 

• در صورت مطرح بودن الگوی وراثتی اتوزوم مغلوب یا اتوزوم غالب

1. بررسی ژن های شناخته شده مرتبط با ناتوانی ذهنی (Targeted NGS)
2. بررسی همه ژن های شناخته شده انسان (Whole Exome Sequencing)

 

در قسمت مثال های بالینی این مجموعه به چندین مورد از خانواده های واقعی که پس از بررسی ژنتیکی تشخیص نیز در آنها قطعی شده است پرداخته خواهد شد. این مثال های واقعی رویکرد علمی به ناتوانی ذهنی خانوادگی را در مورد بیماری های شایع به بحث گذاشته و در تعیین استراتژی موارد مشابه به مشاوران ژنتیک کمک می کنند.