در کشفی پیشگامانه، پژوهشگران دانشکده پزشکی چارلز ای. اشمیت در دانشگاه فلوریدا آتلانتیک موفق به شناسایی مکانیزمی کاملاً جدید شده‌اند که ویروس HIV-1 را قادر می‌سازد از سیستم دفاعی طبیعی بدن فرار کند و آن را در خدمت بقا و تکثیر خود به کار گیرد.
این «راه فرار» چیست؟
فرآیندی زیستی که شامل RNAهای حلقوی یا circRNAها می‌شود؛ مولکول‌هایی که برخلاف RNAهای خطی رایج، به‌شکل دایره‌ای درون سلول‌ها حلقه می‌زنند. این ساختار حلقوی باعث می‌شود circRNAها پایداری بیشتری داشته باشند و نقش «اسفنج» را ایفا کنند؛ یعنی microRNAها (miRNA) را به دام می‌اندازند و مانع از انجام وظایف معمول آن‌ها می‌شوند — وظایفی مثل تنظیم روشن یا خاموش شدن ژن‌ها.
در حالی‌که تاکنون هزاران circRNA در سلول‌های انسانی و جانوری شناسایی شده‌اند، تعداد بسیار کمی در ویروس‌ها یافت شده‌اند؛ آن‌هم عمدتاً در ویروس‌های DNAی بزرگی مانند ویروس‌های هرپس (از جمله ویروس هرپس سیمپلکس و اپشتین-بار) که دارای ژنوم‌های بزرگ هستند و می‌توانند سال‌ها در بدن پنهان بمانند و بعدها دوباره فعال شوند.
اما این مطالعه، که در نشریه npj Viruses منتشر شده، نخستین شواهد تجربی را ارائه می‌دهد که نشان می‌دهد HIV-1 می‌تواند circRNAهایی از ژنوم رتروویروسی یکپارچه‌شده تولید کند. این یافته‌ها لایه‌ای پنهان از چرخه زندگی HIV-1 را آشکار می‌کنند و نشان می‌دهند که چگونه این ویروس بقای طولانی‌مدت، توانایی تکثیر، و فرار از سیستم ایمنی را تقویت می‌کند — و در عین حال، راهبردی نوین برای بقاء دارد که می‌تواند هدفی جدید برای درمان باشد.
به گفته‌ی دکتر ماسیمو کاپوتی، نویسنده ارشد مقاله و استاد علوم زیست‌پزشکی، “می‌دانستیم که circRNA در ویروس‌های DNAی مانند اپشتین-بار و HPV ظاهر می‌شود، اما اینکه ویروسی RNAیی مانند HIV-1 نیز بتواند آن‌ها را تولید کند، بسیار هیجان‌انگیز است. HIV-1 ویژگی منحصربه‌فردی دارد: می‌تواند در ژنوم سلول میزبان وارد شود و سامانه‌ی پردازش RNA سلول را در اختیار بگیرد. این امکان نادری در میان ویروس‌های RNA است که HIV-1 بتواند چنین RNAهای حلقوی پایداری تولید کند.”
تیم پژوهشی حداقل ۱۵ نوع circRNA مختلف را در HIV-1 شناسایی کرد و با استفاده از تکنیک‌های پیشرفته‌ی مولکولی و توالی‌یابی، وجود آن‌ها را تأیید نمود.
کاپوتی توضیح می‌دهد: “هنگامی که HIV وارد بدن می‌شود، برخی سلول‌های ایمنی مانند سلول‌های +CD4 با افزایش دو نوع microRNA به نام‌های miR-6727-3p و miR-4722-3p واکنش نشان می‌دهند که احتمالاً در مقابله با ویروس نقش دارند. اما HIV با تولید circRNAهایی که این miRNAها را به دام می‌اندازند، مقابله می‌کند و در نتیجه، پاسخ ایمنی را تضعیف کرده و تکثیر ویروس را تقویت می‌کند. این فرآیند ممکن است باعث شود سلول‌های آلوده زنده بمانند و HIV در بدن پنهان بماند — موضوعی که یکی از دلایل اصلی دشواری درمان این ویروس است.”
در حالت طبیعی، میزان این miRNAها در بدن کم است، اما هنگام عفونت با HIV افزایش می‌یابد. ویروس نیز در پاسخ، circRNAهایی تولید می‌کند که این miRNAها را جذب کرده و دفاع بدن را تضعیف می‌کنند و این امکان را فراهم می‌سازند که ویروس به تکثیر خود ادامه دهد.
کاپوتی می‌افزاید: “یکی از circRNAهای رایج در HIV به نام Circ23، حاوی بخش‌هایی از کد ژنتیکی ویروس است که پیش‌تر اهمیت آن‌ها را نمی‌دانستیم؛ اما اکنون مشخص شده این بخش‌ها برای بقای ویروس ضروری‌اند.”
تفاوت‌های فردی و تأثیر آن بر میزان تولید circRNA
یافته‌های این پژوهش همچنین نشان می‌دهد که میزان تولید circRNA ممکن است میان افراد مختلف متفاوت باشد و این تفاوت‌ها می‌توانند بر پایداری ویروس و نحوه انتشار آن اثر بگذارند. این اختلاف‌ها ممکن است ناشی از تفاوت‌های فردی در فرآیند پردازش RNA در سلول‌های میزبان یا تفاوت در در دسترس بودن پروتئین‌های متصل‌شونده به RNA برای ساخت circRNA باشند.
کاپوتی می‌گوید: “این تفاوت‌های فردی ممکن است توضیح دهد که چرا برخی بیماران با پدیده نهفتگی (latency) مواجه می‌شوند — وضعیتی که در آن ویروس در سلول پنهان می‌ماند و نه سیستم ایمنی و نه درمان‌های ضدویروسی نمی‌توانند آن را از بین ببرند.”
گرچه اندازه‌گیری دقیق circRNAها با روش‌های فعلی دشوار است، پژوهشگران امیدوارند که روش‌هایی مانند PCR دیجیتال قطره‌ای بتوانند در آینده نزدیک، امکان سنجش دقیق این مولکول‌ها در نمونه‌های بیماران را فراهم کنند.
کاپوتی می‌افزاید: “این فقط آغاز راه است. اکنون در حال ترسیم نقشه‌ای هستیم که نشان دهد circRNAهای ویروسی چگونه با سلول‌های انسانی تعامل دارند. اگر بتوانیم راهی برای مهار آن‌ها پیدا کنیم، شاید بتوانیم جلوی پنهان‌کاری ویروس را بگیریم و گامی به سوی درمان برداریم.”
راه‌های جدید برای درمان HIV با هدف قرار دادن circRNA
تیم تحقیقاتی قصد دارد روشی درمانی را با استفاده از مولکول‌هایی به نام الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASO) آزمایش کند که قادر به مهار circRNAهای HIV هستند. آن‌ها این رویکرد را در مدل‌های عفونت مزمن و سلول‌های بیماران مبتلا به HIV بررسی خواهند کرد تا دریابند این RNAهای حلقوی چگونه به بقای ویروس در بدن کمک می‌کنند.
کاپوتی نتیجه‌گیری می‌کند: “یافته‌های ما نشان می‌دهد HIV تا چه اندازه با دقت و جزئیات کنترل سلول‌های انسانی را در دست می‌گیرد و در عین حال، فرصت‌های تازه‌ای برای درمان پیش روی ما قرار می‌دهد. از آن‌جا که circRNAها پایدار و اختصاصی هستند، می‌توانند به‌عنوان نشانگرهای عفونت یا اهداف درمانی جدید استفاده شوند.”
منبع:
Backsplicing of the HIV-1 transcript generates multiple circRNAs to promote viral replication. npj Viruses, 2025; 3 (1) DOI: 10.1038/s44298-025-00105-0
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
