آنمی فانکونی اختلالی نادر، پیشرونده و تهدیدکننده حیات است. بیشتر مبتلایان به این بیماری ژنتیکی، که با نارسایی مغز استخوان و استعداد بالا برای ابتلا به سرطان همراه است، تنها با پیوند مغز استخوان و غربالگری‌های منظم برای سرطان تا بزرگسالی زنده می‌مانند. اما مطالعه‌ای جدید نشان می‌دهد که جهش در یک ژن خاص در مسیر آنمی فانکونی می‌تواند شکل بسیار شدیدتری از این بیماری را ایجاد کند، به‌گونه‌ای که بسیاری از جنین‌های حامل این جهش حتی تا زمان تولد زنده نمی‌مانند.
این یافته‌های هشداردهنده، که در Journal of Clinical Investigation منتشر شده‌اند، ژن تازه‌شناسایی‌شده‌ی FANCX را معرفی می‌کنند و نقش حیاتی آن را در فرایند ترمیم DNA نشان می‌دهند. آگاتا اسموگورژوسکا، رئیس آزمایشگاه نگهداری ژنوم در راکفلر، می‌گوید: “آنچه در این مطالعه بسیار چشمگیر است، شدت بیماری است. ما با موارد متعدد سقط جنین یا نوزادانی مواجه هستیم که عمر بسیار کوتاهی دارند؛ این موضوع نشان می‌دهد که این ژن و مسیر ترمیمی مرتبط با آن برای عملکرد بسیاری از سلول‌های بنیادی کاملاً حیاتی‌اند.”
از بیمار تا مسیر مولکولی
آنمی فانکونی بر اثر جهش در ژن‌هایی ایجاد می‌شود که مسئول حذف پیوندهای کووالانسی بین دو رشته DNA هستند؛ پیوندهایی که به نام crosslink بین‌رشته‌ای شناخته می‌شوند. با آنکه ژن FANCX نیز بخشی از این مسیر ترمیمی است، پیش‌تر جهشی در این ژن در بیماران مبتلا به آنمی فانکونی مشاهده نشده بود. اسموگورژوسکا توضیح می‌دهد: “ساختارهای حاصل از میکروسکوپ کرایو-الکترونی نشان می‌دهند که پروتئین FANCX با دو پروتئین FANCB و FANCL—که نقص آن‌ها هم موجب آنمی فانکونی می‌شود—کمپلکس محکمی تشکیل می‌دهد. به همین دلیل عجیب بود که تاکنون بیماری با جهش در این ژن نیافته بودیم.”
اما خانواده‌ای در نیویورک که سابقه‌ی چندین مورد سقط و تولد نوزادی با ناهنجاری‌های غیرقابل‌تطابق با حیات داشت، تحت مراقبت پزشکان مرکز Icahn در دانشکده پزشکی Mount Sinai قرار گرفت. آزمایش خون نشان داد جنین‌ها و نوزاد مذکور به آنمی فانکونی مبتلا بوده‌اند. برنامه بررسی بیماری‌های تشخیص‌داده‌نشده در دانشگاه نیویورک (NYU) با انجام توالی‌یابی گسترده از جمله Whole Exome Sequencing نشان داد که تغییراتی در ژن FANCX — که پیش‌تر با نام FAAP100 شناخته می‌شد— وجود دارد.
اما این همکاری میان آزمایشگاه اسموگورژوسکا (به‌ویژه با آزمایش‌های انجام‌شده توسط بنیامین هریسون)، تیم NYU به رهبری گیلاد اورونی، و تیم مانت ساینای به سرپرستی بروس گلب و کَسی مینتز بود که توانست ارتباط این تغییرات ژنتیکی با آنمی فانکونی را به‌طور قطعی تأیید کند. آزمایش‌ها نشان داد که پروتئین FANCX در نوزاد وجود ندارد و در غیاب یک نسخه سالم از ژن، مسیر ترمیم DNA وابسته به آنمی فانکونی به‌درستی عمل نمی‌کند.
در همین مرحله بود که FAAP100 به‌طور رسمی به‌عنوان FANCX طبقه‌بندی شد و به فهرست ۲۳ ژن شناخته‌شده‌ای پیوست که در صورت بروز جهش، باعث بروز آنمی فانکونی می‌شوند. این نتایج FANCX را به‌عنوان ژنی جدید در این بیماری معرفی کردند که موجب نوعی از آنمی فانکونی با شدت غیرمعمول و وخیم می‌شود.
اسموگورژوسکا می‌گوید: “گاهی ابتدا مسیرهای مولکولی را کشف می‌کنید و بعد در بیماران جهش‌هایی مرتبط با آن می‌یابید، اما در آنمی فانکونی، اغلب ابتدا بیماران شناسایی می‌شوند و مسیر از آنجا تعریف می‌شود.”
همکاری برای شناسایی بیماری‌های نادر
اسموگورژوسکا و همکارانش حدس می‌زنند که دلیل نبود گزارش‌های قبلی از جهش در FANCX، شدت بالای آن‌هاست. او می‌گوید: “بدون این پروتئین، احتمال زنده‌ماندن جنین بسیار کم است. اگر در خانواده‌هایی که سابقه‌ی سقط‌های مکرر دارند دنبال این جهش‌ها بگردیم، احتمالاً تعداد زیادی ناقل شناسایی خواهیم کرد.”
در واقع، با همکاری دانشکده پزشکی کاستوربا در هند، تیم پژوهشی موفق شد خانواده دومی را شناسایی کند که دو مورد سقط داشتند. مطالعات روی پروتئین جهش‌یافته در این خانواده نشان داد که عملکرد طبیعی آن مختل شده است. در همین زمان، تیمی به رهبری دِتلف شیندلر از دانشگاه وورتسبورگ آلمان نیز، چهار سال پیش گزارش مقدماتی‌ای درباره جهش در FAAP100 در نمونه‌های جنینی ارائه داده بود که آن‌ها هم نتیجه گرفته بودند این جهش‌ها باعث آنمی فانکونی می‌شوند. ارائه‌ی آن نتایج در یک سمپوزیوم توسط بنیاد Fanconi Cancer Foundation منجر به هماهنگی و هم‌زمانی انتشار دو مقاله شد: مقاله‌ی تیم اسموگورژوسکا و مقاله‌ی شیندلر، هر دو در JCI منتشر شدند.
اسموگورژوسکا می‌گوید: “بنیاد Fanconi Cancer نقش بزرگی در پیشبرد پژوهش‌های مهم درباره آنمی فانکونی دارد. فراتر از حمایت مالی و پشتیبانی، این سمپوزیوم فرصتی برای همکاری، رقابت و در این مورد، انتشار مشترک فراهم می‌کند.”
افق‌های جدید برای پیشگیری
علاوه بر معرفی ژن FANCX به‌عنوان یکی از ژن‌های بیماری‌زا در آنمی فانکونی و تأکید بر اهمیت مسیر ترمیم DNA، یافته‌های جدید می‌توانند به خانواده‌های ناقل در فرزندآوری ایمن کمک کنند. اسموگورژوسکا آینده‌ای را متصور است که در آن متخصصان، جهش در FANCX را در مراحل لقاح آزمایشگاهی (IVF) غربال کرده و تنها جنین‌های سالم را برای انتقال به رحم انتخاب کنند. او می‌گوید: “ما اکنون می‌دانیم باید دنبال چه بگردیم، و احتمالاً به‌زودی می‌توانیم از بروز آنمی فانکونی در بارداری‌های آینده جلوگیری کنیم.”
منبع:
Deficiency of the Fanconi anemia core complex protein FAAP100 results in severe Fanconi anemia. Journal of Clinical Investigation, 2025; DOI: 10.1172/JCI185126
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
