با افزایش سن، سلول‌های بنیادی خون–که منبع اصلی تولید سلول‌های خونی جدید هستند – ممکن است دچار جهش‌های ژنتیکی شوند. این جهش‌ها می‌توانند به این سلول‌ها مزیت رشدی بدهند و زمینه‌ساز بروز بیماری‌های جدی شوند. اکنون پژوهشگران در مؤسسه جکسون (JAX) نه تنها مکانیسمی را که موجب رشد کنترل‌نشده این سلول‌ها می‌شود کشف کرده‌اند، بلکه راهی برای متوقف کردن آن نیز یافته‌اند.
مطالعه‌ای که زیر نظر دکتر جنیفر ترو بریج، استاد مؤسسه JAX انجام شد و در شماره ۱۶ آوریل نشریه Nature Communications منتشر گردید، نشان می‌دهد که جهشی شایع در ژن Dnmt3a -که با افزایش سن رخ می‌دهد- عملکرد تولید انرژی در میتوکندری‌های سلول‌های بنیادی خون را تقویت می‌کند. این افزایش فعالیت میتوکندری‌ها به سلول‌های جهش‌یافته امکان می‌دهد سریع‌تر از حد معمول تکثیر شوند و زمینه را برای شکل‌گیری کلونال هماتوپوئیزیس فراهم کنند؛ حالتی که خطر ابتلا به بیماری‌هایی مانند سرطان خون، بیماری‌های قلبی و سایر اختلالات را به‌شدت افزایش می‌دهد.
هرچند کلونال هماتوپوئیزیس (Clonal Hematopoiesis) معمولاً بدون علامت ظاهر می‌شود – و برآورد می‌شود بیش از نیمی از افراد ۸۰ ساله به آن دچار باشند – اما سلول‌های بنیادی جهش‌یافته می‌توانند مولکول‌های التهابی تولید کنند که روند طبیعی خون‌سازی را مختل و سیستم ایمنی را تضعیف می‌کنند.
دکتر ترو بریج می‌گوید: “این پژوهش دیدگاه کاملاً جدیدی در اختیار ما قرار می‌دهد درباره اینکه سلول‌های بنیادی خون چگونه و چرا با افزایش سن تغییر می‌کنند و این تغییرات چگونه خطر ابتلا به بیماری‌هایی مانند سرطان، دیابت و بیماری‌های قلبی را افزایش می‌دهند. همچنین فرصتی را نشان می‌دهد برای مداخله زودهنگام و شاید پیشگیری از بیماری‌های وابسته به سن، نه‌فقط در خون بلکه در تمام بخش‌هایی که تحت تأثیر خون قرار دارند.”
یک جهش ژنتیکی شایع
تیم ترو بریج با تکیه بر مطالعات پیشین می‌دانستند که Dnmt3a از ژن‌هایی است که هم‌زمان با افزایش سن و در سرطان‌های خونی به‌طور مکرر دچار جهش می‌شود. آن‌ها برای بررسی اینکه چرا این جهش به سلول‌ها برتری رشدی می‌دهد، مدل موشی با این جهش خاص طراحی کردند.
در این مطالعه، مشخص شد سلول‌های بنیادی دارای جهش Dnmt3a در موش‌های میان‌سال، ظرفیت تولید انرژی‌شان دو برابر سلول‌های طبیعی است. این سلول‌ها همچنین دارای میتوکندری‌های فوق‌فعال بودند که مزیت رشدی قدرتمندی به آن‌ها می‌داد.
ترو بریج می‌گوید: “این یافته کاملاً غیرمنتظره بود. تا پیش از این تصور نمی‌شد که این ژن با متابولیسم یا عملکرد میتوکندری مرتبط باشد.”
هدف‌گیری میتوکندری‌ها
پژوهشگران با مشاهده این وابستگی شدید سلول‌های جهش‌یافته به میتوکندری‌های پرکارشان، فرض کردند که شاید میتوکندری‌ها پاشنه آشیل این سلول‌ها باشند. آن‌ها در آزمایش‌های خود از دو ترکیب به نام‌های MitoQ و d-TPP استفاده کردند که عملکرد میتوکندری را مختل می‌کنند و مانع تولید انرژی می‌شوند. در مقاله‌ای دیگر که هم‌زمان منتشر شد، همین تیم گزارش دادند که داروی متفورمین–درمان رایج دیابت نوع ۲– نیز توان رقابتی سلول‌های جهش‌یافته را کاهش می‌دهد.
در موش‌های دارای جهش Dnmt3a و کلونال هماتوپوئیزیس، این داروهای هدف‌گیرنده‌ی میتوکندری اثر چشمگیری داشتند: تنها چند روز پس از درمان، نیمی از سلول‌های جهش‌یافته از بین رفتند و در سلول‌های باقی‌مانده نیز سطح تولید انرژی به حد طبیعی کاهش یافت. سلول‌های طبیعی که به این مسیر متابولیکی وابسته نبودند، بدون آسیب باقی ماندند.
ترو بریج می‌گوید: “دیدن این آسیب‌پذیری انتخابی–جایی که سلول‌های جهش‌یافته تضعیف می‌شوند اما سلول‌های طبیعی سالم می‌مانند– بسیار هیجان‌انگیز بود.”
امید به کاربردهای انسانی
داروهای هدف‌گیرنده میتوکندری نه‌تنها در موش‌های مبتلا به کلونال هماتوپوئیزیس مؤثر بودند، بلکه در سلول‌های بنیادی خونی انسان که به‌طور مهندسی‌شده دارای جهش DNMT3A بودند نیز نتایج مشابهی داشتند. این یافته‌ها نشان می‌دهند که شاید بتوان از این راهبرد برای درمان انسان‌ها و جلوگیری از ابتلا به سرطان‌های خونی و سایر بیماری‌های مرتبط با افزایش سن استفاده کرد.
بااین‌حال، هنوز مطالعات بیشتری لازم است تا مشخص شود آیا این داروها برای دیگر جهش‌های دیده‌شده در کلونال هماتوپوئیزیس نیز مؤثر هستند و دقیقاً چه اثری بر سایر سلول‌ها خواهند داشت.
منبع:
Elevated mitochondrial membrane potential is a therapeutic vulnerability in Dnmt3a-mutant clonal hematopoiesis. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-57238-2
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
