نحوه‌ی تاخوردگی DNA درون هسته‌ی سلول‌های مغزی ممکن است کلید درک یکی از ویرانگرترین انواع سرطان مغز، یعنی گلیوبلاستوما باشد — این نتیجه‌ی یک مطالعه‌ی پیش‌بالینی جدید از پژوهشگران دانشگاه پزشکی وِیل کرنل است که یافته‌های آن در سوم آوریل در نشریه Molecular Cell منتشر شده است. این پژوهش راهی نو برای درک سرطان ارائه می‌دهد؛ راهی که تمرکز را از جهش‌های ژنی به‌سوی ساختار سه‌بعدی و شبکه‌های تنظیمی ژن‌ها معطوف می‌کند.
دکتر افی آپوستولو، دانشیار زیست‌شناسی مولکولی در وِیل کرنل و یکی از رهبران این مطالعه می‌گوید: “گلیوبلاستوما یکی از تهاجمی‌ترین و لاعلاج‌ترین تومورهاست. با وجود شناخت زیادی که از جهش‌ها و ژن‌های دخیل در این بیماری داریم، هنوز راه مؤثری برای مهار آن پیدا نشده. اکنون اما، با نگاهی متفاوت به سراغ این مسئله رفته‌ایم و ممکن است بتوانیم منطق تنظیمی این سرطان را رمزگشایی کرده و نقاط کنترلی جدیدی برای هدف‌گیری درمانی پیدا کنیم.”
وقتی ساختار سه‌بعدی اهمیت پیدا می‌کند
DNA در حالت کشیده حدود دو متر طول دارد، اما باید در هسته‌ای جا بگیرد که اندازه‌اش حدود ۸۰ برابر کوچک‌تر از یک دانه‌ی شن است. این فشردگی باعث می‌شود بخش‌هایی از DNA که از نظر خطی بسیار از هم فاصله دارند، در فضای سه‌بعدی به یکدیگر نزدیک شوند.
آپوستولو می‌گوید:”ما با بررسی سازمان‌دهی DNA در فضای سه‌بعدی، به خوشه‌هایی (hubs) رسیدیم که در آن‌ها نواحی مختلف ژنومی — که به نظر می‌رسد ارتباطی با هم ندارند — در واقع با هم تعامل دارند و به صورت هماهنگ عمل می‌کنند.”
در بدن سالم، این خوشه‌ها فرآیندهای طبیعی مانند رشد جنینی را هدایت می‌کنند. اما در سلول‌های گلیوبلاستوما که از بیماران مختلف جمع‌آوری شد، پژوهشگران دریافتند که ژن‌های سرطان‌زا در این خوشه‌ها تجمع یافته‌اند و با ژن‌هایی ارتباط برقرار کرده‌اند که تا پیش از این نقشی در گلیوبلاستوما نداشتند.
دکتر هاوارد فاین، استاد نورولوژی و مدیر مرکز تومورهای مغزی در بیمارستان نیویورک-پروسبیتریان/وِیل کرنل که در هدایت این مطالعه نقش داشت، می‌گوید:”این مطالعه نشان می‌دهد که ساختار سه‌بعدی DNA در سلول‌های توموری، نقشی کلیدی در رفتار سرطان مغز دارد — نقشی که گاه حتی از جهش‌های ژنی هم مهم‌تر است.”
تغییر رفتار سرطان با خاموش کردن یک خوشه
در این مطالعه تصمیم بر آن شد که اثر خاموشی یکی از این خوشه‌های مرتبط با سرطان مورد بررسی قرار گیرد. با استفاده از سلول‌های توموری گرفته‌شده از بیماران، آن‌ها ابزار ویرایش ژن CRISPR-interference را به کار گرفتند تا یکی از این خوشه‌ها را غیرفعال کنند. نتیجه حاصله حیرت‌انگیز بود: فعالیت بسیاری از ژن‌های متصل به این خوشه کاهش یافت، عملکرد چندین ژن سرطان‌زا مختل شد، و سلول‌های سرطانی توانایی خود برای ایجاد ساختارهایی شبیه تومور را در ظرف کشت از دست دادند.
آپوستولو می‌گوید:”ما توانستیم برنامه‌ی سرطانی سلول‌های گلیوبلاستوما را بازنویسی کنیم و توانایی آن‌ها را برای سازمان‌دهی و شکل‌گیری تومور مختل کنیم.”
چیزی فراتر از سرطان مغز
یافته‌های مربوط به گلیوبلاستوما پژوهشگران را به بررسی آنالیزهای قبلی از ۱۶ نوع مختلف سرطان سوق داد. نتایج نشان داد که خوشه‌های ژنی سه‌بعدی بیش‌فعالی که در گلیوبلاستوما دیده شدند، در سایر سرطان‌ها مانند ملانوما، ریه، پروستات، رحم و غیره نیز وجود دارند. برخی از این خوشه‌ها در بین سرطان‌های مختلف مشترک هستند. نکته قابل توجه اینجاست که بیشتر این خوشه‌ها ناشی از جهش‌های کلاسیک ژنی نیستند — یعنی از شکستگی، مضاعف‌شدگی یا بازآرایی DNA نشأت نمی‌گیرند. بلکه اغلب در اثر تغییرات اپی‌ژنتیکی (نحوه‌ی بسته‌بندی و تنظیم بیان ژن‌ها در سلول) شکل می‌گیرند. برای مثال، پروتئین‌هایی که به توالی‌های خاص DNA متصل می‌شوند و تصمیم می‌گیرند که یک ژن فعال باشد یا نه، نقش مهمی در شکل‌گیری این خوشه‌ها دارند.
دکتر فاین می‌گوید: “با شناسایی مراکز کنترلی در این ساختار سه‌بعدی، توانسته‌ایم اهداف درمانی جدیدی کشف کنیم. مرحله‌ی بعدی، بررسی نحوه‌ی شکل‌گیری این خوشه‌ها و امکان از هم گسستن ایمن آن‌ها برای مهار رشد تومور خواهد بود. این تحقیق نشان می‌دهد که هدف‌گیری سازمان‌دهی فضایی و اپی‌ژنتیکی ژنوم می‌تواند مکملی برای درمان‌های مولکولی سنتی باشد.”
منبع:
Three-dimensional regulatory hubs support oncogenic programs in glioblastoma. Molecular Cell, 2025; 85 (7): 1330 DOI: 10.1016/j.molcel.2025.03.007
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
