مطالعه‌ای که اخیراً در American Journal of Human Genetics منتشر شده و توسط پژوهشگران کالج پزشکی بیلور و مؤسسه تحقیقات مغز و اعصاب دانکن (وابسته به بیمارستان کودکان تگزاس) انجام شده است، به یکی از چالش‌های مهم در پژوهش‌های آلزایمر پاسخ می‌دهد: شناسایی عواملی که در افزایش یا کاهش ریسک ابتلا به این بیماری نقش دارند. این پژوهش همچنین مسیرهای جدیدی برای شناسایی نشانگرهای زیستی و اهداف درمانی بالقوه در اختیار می‌گذارد.
در این مطالعه، پژوهشگران با بهره‌گیری از رویکردی ترکیبی از تحلیل‌های محاسباتی و آزمایش‌های تجربی، موفق شدند ژن‌هایی را شناسایی کنند که تغییر در عملکرد آن‌ها با افزایش خطر ابتلا به آلزایمر در انسان و بروز اختلالات رفتاری در مدل‌های حیوانی (مگس میوه) مرتبط است. مهم‌تر اینکه، آن‌ها نشان دادند بازگرداندن عملکرد طبیعی این ژن‌ها می‌تواند تأثیر محافظتی بر سیستم عصبی داشته باشد.
دکتر خوان بوتاس، نویسنده مسئول این پژوهش و استاد ژنتیک مولکولی و انسانی در کالج پزشکی بیلور، می‌گوید:”بیماری آلزایمر بیش از ۵۰ میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار داده، اما با وجود پیشرفت‌های چشمگیر علمی، هنوز علت دقیق آن مشخص نیست و درمان مؤثری نیز برای آن وجود ندارد.”
با اینکه مطالعات گسترده ژنومی، صدها ژن مرتبط با آلزایمر را معرفی کرده‌اند، اما تشخیص اینکه کدام‌یک از این ژن‌ها واقعاً در ایجاد بیماری نقش دارند و کدام‌یک صرفاً همراه اتفاقی هستند، همچنان دشوار است. برای حل این مسئله، تیم تحقیقاتی ابتدا داده‌های مطالعات همبستگی ژنومی (GWAS) را با چندین الگوریتم پیشرفته تحلیل کردند تا ژن‌های بالقوه‌ی دخیل در آلزایمر را شناسایی کنند. سپس این ژن‌ها را در آزمایشگاه و با استفاده از مدل مگس میوه مورد بررسی قرار دادند. در این مدل‌ها، عملکرد ژن‌های کاندیدای آلزایمر مختل شد تا اثر آن‌ها بر عملکرد عصبی و تغییرات سلولی مرتبط با بیماری مانند تجمع پروتئین‌های تاو و بتاآمیلوئید ارزیابی شود. افزون بر این، محققان بررسی کردند که آیا بازگرداندن فعالیت طبیعی این ژن‌ها می‌تواند اختلالات حرکتی و عصبی در مگس‌ها را کاهش دهد یا خیر.
نتایج این بررسی‌ها ۱۲۳ ژن کاندیدا را معرفی کرد که بیان بسیاری از آن‌ها در نمونه‌های مغز مبتلایان به آلزایمر تغییر یافته بود و با سطح تجمع پروتئین‌های آسیب‌زا مرتبط بود. آزمایش بر ۶۰ ژن از این فهرست در مدل‌های مگس نشان داد که ۴۶ مورد از آن‌ها بر عملکرد عصبی تأثیرگذار هستند و در ۱۸ مورد، تغییر در عملکرد ژن با افزایش خطر آلزایمر در انسان همبستگی داشت. نکته مهم اینکه بازگرداندن فعالیت طبیعی ۱۱ مورد از این ژن‌ها باعث محافظت سیستم عصبی در مدل‌های حیوانی شد.
از میان این ژن‌ها، ژن MTCH2 بیشترین تأثیر عملکردی را نشان داد. بیان این ژن در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر کاهش یافته و کاهش عملکرد آن در مگس‌های مدل باعث تشدید اختلالات حرکتی شد. با این حال، بازگرداندن عملکرد طبیعی این ژن در مگس‌ها نه تنها اختلالات حرکتی را کاهش داد، بلکه میزان تجمع پروتئین تاو در سلول‌های انسانی کشت‌شده نیز کاهش یافت.
دکتر بوتاس در پایان تأکید کرد:”یافته‌های ما نه تنها MTCH2 را به‌عنوان هدفی امیدبخش برای درمان آلزایمر معرفی می‌کند، بلکه نشان می‌دهد چگونه ترکیب ابزارهای محاسباتی و تجربی می‌تواند به شناسایی بازیگران کلیدی در بیماری‌های عصبی‌تحلیل‌برنده کمک کند.”
منبع:
Computational and functional prioritization identifies genes that rescue behavior and reduce tau protein in fly and human cell models of Alzheimer disease. The American Journal of Human Genetics, 2025; DOI: 10.1016/j.ajhg.2025.03.012
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
