مطالعه‌ای از مؤسسه تحقیقات سرطان لودویگ (Ludwig Cancer Research) راهبردی نوین برای درمان لوسمی حاد میلوئیدی (AML) شناسایی کرده است؛ نوعی سرطان تهاجمی خون که متوسط مدت زنده‌ماندن بیماران پس از تشخیص، تنها ۸.۵ ماه است.
با وجود تنوع ژنتیکی زیاد در انواع مختلف AML، همه‌ی این زیرگونه‌ها یک ویژگی مشترک دارند: اختلال در تمایز سلول‌های پیش‌ساز میلوئیدی در مغز استخوان. این اختلال باعث انباشته‌شدن سلول‌های نابالغ در مغز استخوان و گردش خون می‌شود و در نهایت، عملکرد طبیعی بدن در تولید سلول‌های خونی (هماتوپوئز) و دیگر فرآیندهای حیاتی را مختل می‌کند.
تیمی از پژوهشگران به سرپرستی یانگ شی از شعبه آکسفورد مؤسسه لودویگ، به همراه امیر حسینی و آبهیناود دهال از دانشگاه هاروارد، و همکارانی از دانشگاه‌های پنسیلوانیا و هلسینکی، در مقاله‌ای که به تازگی در Nature منتشر شده، از یک ترکیب دارویی جدید پرده برداشته‌اند که در مطالعات پیش‌بالینی توانسته مانع تمایز را در برخی زیرگروه‌های AML با دو مکانیسم متفاوت از بین ببرد.
یانگ شی می‌گوید: “این ترکیب دارویی از یک‌سو ژن‌هایی را فعال می‌کند که سلول‌ها را به سمت تمایز سوق می‌دهند و از سوی دیگر، ژن‌های مرتبط با رشد تومور و تقسیم بیش‌ازحد سلولی را مهار می‌کند.”
همین ناتوانی در تمایز سلول‌ها سال‌هاست که به‌عنوان نقطه‌ضعفی شناخته می‌شود که می‌توان از آن برای درمان AML استفاده کرد. برای مثال، یک زیرنوع خاص از AML به نام لوسمی پرومیلوسیتی حاد (APL) در حال حاضر با دو دارو به‌طور مؤثر درمان می‌شود: «اسید رتینوئیک تمام‌ترانس-all-trans retinoic acid (ATRA)» و «تری‌اکسید آرسنیک-Arsenic Trioxide (ATO)». این درمان، تمایز سلول‌های سرطانی را تحریک می‌کند و حدود ۹۵٪ موارد APL را درمان می‌کند. اما برای سایر بیماران مبتلا به AML هنوز راهکاری مؤثر مشابه وجود ندارد.
یکی از راه‌های غلبه بر مانع تمایز، هدف‌گیری برنامه‌های ژنی ناهنجار در سلول‌های بنیادی سرطانی است. این برنامه‌ها اغلب به‌واسطه فعالیت غیرطبیعی آنزیم‌هایی ایجاد می‌شوند که ساختار DNA و پروتئین‌های هیستون اطراف آن را تغییر می‌دهند؛ فرآیندی که «اپی‌ژنتیک» نامیده می‌شود. یکی از این آنزیم‌ها LSD1 است که توسط تیم یانگ شی در سال ۲۰۰۴ کشف شد و نقش مهمی در حفظ ویژگی‌های سرطانی سلول‌ها دارد.
به گفته‌ی حسینی: “گرچه داروهای مهارکننده LSD1 می‌توانند تمایز را در سلول‌های AML القا کنند، اما به‌تنهایی عوارض جانبی زیادی دارند. برای کاهش این عوارض، به دنبال دارویی بودیم که با LSD1 ترکیب شده و اثر هم‌افزایی داشته باشد.”
پژوهشگران با آزمایش داروهای مختلف روی سلول‌های سرطانی موش، به ترکیب موفقی دست یافتند: مهارکننده آنزیم GSK3α/β. این دارو پیش‌تر در کارآزمایی‌های بالینی سرطان بررسی شده و از نظر ایمنی، تحمل‌پذیر است. ترکیب این دارو با دوز کم LSD1، تمایز سلولی را در انواع مختلف AML تحریک کرد و رشد سلول‌های سرطانی را مهار نمود.
در ادامه، آزمایش‌ها نشان داد که این درمان نه‌تنها تمایز و توقف رشد سلول‌های سرطانی را در موش‌های حاوی سلول‌های انسانی AML به همراه دارد، بلکه به طور انتخابی فقط روی سلول‌های سرطانی اثر می‌گذارد، نه سلول‌های سالم خونی؛ نکته‌ای که نویدبخش ایمنی بالای درمان در انسان‌هاست.
حسینی می‌افزاید: “نکته‌ی دلگرم‌کننده دیگر این بود که الگوی بیان ژن‌ها پس از این درمان، مشابه الگوی ژنتیکی بیماران AML بود که طول عمر بیشتری داشتند.”
محققان همچنین مکانیسم‌های مولکولی این درمان را بررسی کردند و نشان دادند که چگونه ترکیب دارویی، برنامه‌های ژنی سلول‌های سرطانی را بازنویسی می‌کند: هم ویژگی‌های بنیادی سرطانی را خاموش می‌کند و هم سلول را به سمت تمایز سوق می‌دهد. این یافته‌ها ممکن است در درمان سایر سرطان‌هایی که مسیر سیگنالینگ WNT در آن‌ها بیش‌فعال است نیز کاربرد داشته باشد.
یانگ شی در پایان گفت: “شواهد ما قوی و امیدوارکننده‌اند. چون هر دو داروی این ترکیب در حال حاضر برای انسان تولید شده و در آزمایش‌های بالینی استفاده می‌شوند، می‌توانیم خیلی سریع‌تر این راهبرد را به مرحله‌ی درمان بیماران AML برسانیم.”
منبع:
Perturbing LSD1 and WNT rewires transcription to synergistically induce AML differentiation. Nature, 2025; DOI: 10.1038/s41586-025-08915-1
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: دکتر فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
