پژوهشگران دانشگاه رایس به یافته‌های جدیدی درباره ADAR1، پروتئین ویرایشگر RNA که نقش مهمی در تنظیم سیستم ایمنی دارد، دست یافته‌اند. مطالعه آن‌ها که در مجله Molecular Cell منتشر شده است، تحلیل بیوشیمیایی و ساختاری دقیقی از نحوه ویرایش RNA توسط این پروتئین ارائه می‌دهد و راه را برای استراتژی‌های درمانی جدید در سرطان و بیماری‌های خودایمنی هموار می‌کند.
نقش ADAR1 در ویرایش RNA
پروتئین ADAR1 (Adenosine Deaminase Acting on RNA 1) از طریق تبدیل آدنوزین (A) به اینوزین (I) در RNA دو رشته‌ای (dsRNA)، آن را اصلاح می‌کند. این فرآیند از حمله اشتباه سیستم ایمنی به RNA سلولی طبیعی جلوگیری می‌کند. با این حال، جهش‌های ADAR1 می‌توانند به بیماری‌های خودایمنی مانند سندرم Aicardi-Goutières (AGS) منجر شوند، درحالی‌که فعالیت بیش از حد این پروتئین در سلول‌های سرطانی باعث فرار آن‌ها از شناسایی سیستم ایمنی می‌شود.
شناخت نحوه انتخاب و ویرایش RNA توسط ADAR1 برای توسعه درمان‌هایی که بتوانند فعالیت آن را مهار یا تقویت کنند (بسته به نوع بیماری) ضروری است.
یانگ گائو (Yang Gao)، استادیار زیست‌شناسی دانشگاه رایس و پژوهشگر موسسه CPRITدر رابطه با این تحقیق اظهار داشت: “مطالعه ما درک جامعی از نحوه شناسایی و پردازش RNA توسط ADAR1 ارائه می‌دهد”
بینش‌های ساختاری و بیوشیمیایی درباره ADAR1
با استفاده از مدل‌های ساختاری با وضوح بالا و تجزیه و تحلیل‌های بیوشیمیایی، پژوهشگران دریافتند که توانایی ویرایشی ADAR1 تحت تأثیر عوامل زیر است:
توالی RNA
طول دوپلکس (تعداد بازهای جفت‌شده)
عدم تطابق‌های (mismatch) نزدیک به محل ویرایش
این یافته‌ها توضیح می‌دهند که چرا برخی جهش‌های مرتبط با بیماری، توانایی ADAR1 را در ویرایش RNA دوپلکس‌های کوتاه‌تر مختل می‌کنند که ممکن است منجر به اختلالات ایمنی در بیماری‌های خودایمنی شود.
همچنین، پژوهشگران تعاملات ناشناخته‌ای را میان ADAR1 و RNA شناسایی کردند که چارچوبی برای درک نحوه بروز بیماری‌های ناشی از جهش‌های خاص در این پروتئین ارائه می‌دهد. شیانگیو دنگ (Xiangyu Deng)، پژوهشگر فوق دکتری دانشگاه رایس و نویسنده اول مطالعه در این رابطه گفت: “یافته‌های ساختاری ما درباره ADAR1، پایه‌ای قوی برای طراحی مولکول‌های کوچک یا پروتئین‌های مهندسی‌شده جهت تنظیم ویرایش RNA در بیماری‌ها فراهم می‌کند.”
کاربردهای بالقوه در درمان سرطان و بیماری‌های خودایمنی
پروتئین ADAR1 به‌طور فزاینده‌ای به‌عنوان یک هدف درمانی در ایمنی‌درمانی سرطان مطرح شده است. مطالعات نشان داده‌اند که مهار ADAR1، توانایی سیستم ایمنی را برای شناسایی و نابودی سلول‌های سرطانی افزایش می‌دهد. تومورها اغلب از ADAR1 برای فرار از سیستم ایمنی استفاده می‌کنند. مهار این پروتئین می‌تواند سلول‌های سرطانی را به ایمونوتراپی (Checkpoint Inhibitor Therapy) حساس‌تر کند.
برعکس، تقویت فعالیت ADAR1 می‌تواند به سرکوب پاسخ‌های ایمنی غیرضروری کمک کرده و برای بیماران مبتلا به بیماری‌هایی مانند AGS مفید باشد. پژوهشگران امیدوارند که با بهره‌گیری از این یافته‌ها، درمان‌های هدفمندی را برای تنظیم فعالیت ADAR1 توسعه دهند و به رویکردهای پزشکی دقیق‌تر برای طیف وسیعی از بیماری‌ها دست یابند.
چشم‌انداز آینده
اگرچه این مطالعه گامی مهم در درک عملکرد ADAR1 محسوب می‌شود، اما هنوز چالش‌هایی برای کاربرد بالینی این یافته‌ها وجود دارد. به‌عنوان‌مثال، اکثر آزمایشات این پژوهش بر روی RNAهای مصنوعی انجام شده است که ممکن است پیچیدگی ساختارهای RNA در سلول‌های انسانی واقعی را به‌طور کامل منعکس نکند. یانگ گائو، استادیار زیست‌شناسی دانشگاه رایس اضافه کرد که “با ادامه بررسی عملکرد ADAR1 در سیستم‌های زیستی پیچیده‌تر، امیدواریم استراتژی‌های درمانی جدیدی را کشف کنیم که از توانایی ویرایش RNA این پروتئین بهره ببرند.”
این پژوهش، با ترکیب داده‌های بیوشیمیایی و ساختاری، پایه‌ای برای کشف داروهای هدفمند بر RNA فراهم می‌کند که می‌تواند مسیر درمان سرطان، بیماری‌های خودایمنی و بسیاری از بیماری‌های دیگر را متحول کند.
منبع:
Biochemical profiling and structural basis of ADAR1-mediated RNA editing
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: دکتر فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
