کشف منبع پنهان در مغز که سوخت زوال عقل را تأمین می‌کند

🔹 شناسایی منبع غیرمنتظره تولید رادیکال‌های آزاد در مغز

دانشمندان مؤسسه پزشکی وِیل کرنل (Weill Cornell Medicine) منبعی شگفت‌انگیز را شناسایی کرده‌اند که ممکن است نقش مهمی در بروز زوال عقل ایفا کند: رادیکال‌های آزاد تولیدشده در ناحیه خاصی از سلول‌های پشتیبان مغزی موسوم به آستروسیت‌ها (Astrocytes).

در این پژوهش که در تاریخ ۴ نوامبر در مجله Nature Metabolism منتشر شد، مشخص شد مسدود کردن این ناحیه خاص موجب کاهش التهاب و محافظت از نورون‌ها می‌شود. نتایج این تحقیق راه را برای توسعه راهبردهای نوین در درمان بیماری‌های نورودژنراتیو مانند زوال لوب پیشانی–گیجگاهی (Frontotemporal Dementia) و بیماری آلزایمر هموار می‌سازد.

دکتر آنا اور (Anna Orr)، استاد پژوهش زوال عقل در مؤسسه مغز و ذهن فِیل (Feil Family Brain and Mind Research Institute) و عضو مؤسسه تحقیقات آلزایمر اَپل (Appel Alzheimer’s Disease Research Institute) در وِیل کرنل، که هدایت این پژوهش را بر عهده داشت، گفت:

«من واقعاً از پتانسیل این کار هیجان‌زده‌ام. اکنون می‌توانیم دقیقاً مکانیسم‌ها و محل‌هایی را هدف بگیریم که در بروز بیماری نقش واقعی دارند.»

🔹 نقش میتوکندری و رادیکال‌های آزاد در عملکرد مغز

پژوهش بر میتوکندری‌ها متمرکز بود — ساختارهایی درون سلول که انرژی حاصل از مواد غذایی را به انرژی قابل استفاده تبدیل می‌کنند. در این فرآیند، میتوکندری‌ها مولکول‌هایی به نام گونه‌های فعال اکسیژن (Reactive Oxygen Species – ROS) یا همان رادیکال‌های آزاد آزاد می‌نمایند.

در سطوح طبیعی، ROS به تنظیم عملکردهای ضروری سلولی کمک می‌کند، اما تولید بیش از حد یا نابجای آن می‌تواند به سلول‌ها آسیب برساند.

دکتر آدام اور (Adam Orr)، استاد پژوهشی علوم اعصاب در مؤسسه فِیل در وِیل کرنل و هم‌سرپرست تحقیق، گفت:

«دهه‌ها تحقیق، رادیکال‌های آزاد میتوکندریایی را در بروز بیماری‌های نورودژنراتیو مقصر دانسته‌اند.»

به همین دلیل، سال‌هاست که دانشمندان آنتی‌اکسیدان‌ها را برای خنثی‌سازی ROS و کند کردن روند تحلیل عصبی آزمایش می‌کنند، اما بیشتر کارآزمایی‌های بالینی ناموفق بوده‌اند. دکتر آدام اور توضیح می‌دهد:

«این شکست ممکن است به دلیل ناتوانی آنتی‌اکسیدان‌ها در مهار ROS در همان منبع و به‌صورت انتخابی، بدون اختلال در متابولیسم طبیعی سلول باشد.»

🔹 رویکردی نوین برای مهار رادیکال‌های آزاد مضر

دکتر اور در دوران فوق‌دکتری خود پلتفرم کشف دارویی جدیدی طراحی کرد تا مولکول‌هایی را شناسایی کند که بتوانند تولید ROS را به‌صورت انتخابی در مکان‌های خاص میتوکندری سرکوب کنند، بدون آنکه عملکرد طبیعی سلول مختل شود.

از این طریق، گروه تحقیقاتی او ترکیباتی موسوم به S3QELs (Sequels) را شناسایی کرد که قادر بودند فعالیت مضر ROS را مسدود کنند.

پژوهشگران تمرکز خود را بر کمپلکس III میتوکندری گذاشتند — سایتی که به‌خاطر تولید ROS شناخته می‌شود و این مولکول‌ها می‌توانند به بیرون از سلول نشت کرده و آسیب برسانند.
به طرز شگفت‌آوری، مشخص شد که منبع اصلی ROS نه نورون‌ها بلکه آستروسیت‌ها هستند؛ سلول‌های غیرعصبی که وظیفه پشتیبانی ساختاری و متابولیکی از نورون‌ها را بر عهده دارند.

دنیل بارنت (Daniel Barnett)، دانشجوی دکتری در آزمایشگاه اور و نویسنده اول مقاله، می‌گوید:

«وقتی ترکیبات S3QEL را افزودیم، محافظت قابل توجهی از نورون‌ها مشاهده شد، اما فقط در حضور آستروسیت‌ها. این موضوع نشان داد که ROS تولیدشده از کمپلکس III دست‌کم بخشی از آسیب عصبی را موجب می‌شود.»

🔹 واکنش آستروسیت‌ها به عوامل زوال عقل

در آزمایش‌های بعدی مشخص شد که هنگامی که آستروسیت‌ها در معرض عوامل مرتبط با بیماری مانند مولکول‌های التهابی یا پروتئین‌های دخیل در زوال عقل (از جمله آمیلوئید-بتا) قرار می‌گیرند، تولید ROS میتوکندریایی آن‌ها به‌شدت افزایش می‌یابد.

درمان با ترکیب S3QELs توانست بخش زیادی از این افزایش را مهار کند، در حالی که مسدود کردن سایر منابع ROS چنین اثری نداشت.

بارنت همچنین دریافت که ROS برخی از پروتئین‌های ایمنی و متابولیکی مرتبط با بیماری‌های عصبی را اکسید کرده و فعالیت هزاران ژن مرتبط با التهاب و زوال عقل را تغییر می‌دهد.

دکتر آنا اور افزود:

«دقت این مکانیسم‌ها پیش‌تر هرگز در مغز شناخته نشده بود. این یافته‌ها نشان می‌دهد که فرآیند بسیار ظریفی وجود دارد که در آن محرک‌های خاص، تولید ROS را از نواحی خاصی از میتوکندری برمی‌انگیزند تا اهداف خاصی را تحت تأثیر قرار دهند.»

🔹 نتایج امیدوارکننده در مدل‌های حیوانی

هنگامی که تیم پژوهشی ترکیب S3QEL را به موش‌های مدل‌سازی‌شده برای زوال لوب پیشانی–گیجگاهی تزریق کرد، فعال‌سازی آستروسیت‌ها، بیان ژن‌های التهابی و تغییرات پروتئین تائو مرتبط با زوال عقل کاهش یافت.
شگفت‌آور اینکه این اثرات حتی زمانی مشاهده شدند که درمان پس از آغاز علائم بیماری شروع شد.

درمان طولانی‌مدت موجب افزایش طول عمر، تحمل‌پذیری بالا و نبود عوارض جانبی قابل توجه شد.
دکتر آنا اور این موفقیت را ناشی از عملکرد بسیار هدفمند ترکیب S3QELs می‌داند.

این تیم قصد دارد با همکاری دکتر سوبهاش سینه (Subhash Sinha)، استاد پژوهش در علوم اعصاب در وِیل کرنل و عضو مؤسسه تحقیقات آلزایمر اَپل، توسعه دارویی این ترکیبات را ادامه دهد.

آن‌ها همچنین برنامه دارند بررسی کنند که ژن‌های مرتبط با بیماری چگونه تولید ROS را تنظیم می‌کنند و آیا برخی از واریانت‌های ژنتیکی که خطر ابتلا یا مقاومت در برابر زوال عقل را تغییر می‌دهند، ممکن است از طریق اثرگذاری بر فعالیت میتوکندریایی ROS این کار را انجام دهند.

🔹 تغییر در نگاه علمی به رادیکال‌های آزاد

دکتر آدام اور در پایان می‌گوید:

«این پژوهش واقعاً درک ما از رادیکال‌های آزاد را تغییر داده و مسیرهای تازه‌ای را برای مطالعه التهاب و تحلیل عصبی گشوده است.»

مجله Nature Metabolism در گزارش خود تأکید کرد که این یافته‌ها می‌تواند به تحول در رویکردهای پژوهشی و درمانی زوال عقل و بیماری‌های التهابی مغز منجر شود.

منبع:

Daniel Barnett, Till S. Zimmer, Caroline Booraem, Fernando Palaguachi, Samantha M. Meadows, Haopeng Xiao, Man Ying Wong, Wenjie Luo, Li Gan, Edward T. Chouchani, Anna G. Orr, Adam L. Orr. Mitochondrial complex III-derived ROS amplify immunometabolic changes in astrocytes and promote dementia pathology. Nature Metabolism, 2025; DOI: 10.1038/s42255-025-01390-y

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک