درمان بیماری‌های متابولیک با نگاهی به میتوکندری‌ها

مطالعه‌ای جدید از مؤسسه سالک نشان می‌دهد که گیرنده‌های مرتبط با استروژن Estrogen-Related Receptors  یا ERRs می‌توانند نقشی کلیدی در ترمیم سوخت‌وساز انرژی و کاهش خستگی عضلانی ایفا کنند.

اهمیت میتوکندری در سلامت عضلات و متابولیسم انرژی

در سراسر بدن، ساختارهای ریز لوبیایی‌شکلی به نام میتوکندری وظیفه تبدیل غذای مصرف‌شده به انرژی قابل استفاده را بر عهده دارند. این فرایند در سطح سلولی، به‌ویژه در سلول‌های عضلانی که برای حرکت به انرژی زیادی نیاز دارند، اهمیت ویژه‌ای دارد. با این حال، از هر ۵۰۰۰ نفر، یک نفر با میتوکندری‌های معیوب متولد می‌شود و بسیاری دیگر نیز در ادامه زندگی، به دلیل پیری یا بیماری‌هایی مانند سرطان، ام‌اس، بیماری قلبی و زوال عقل، دچار اختلالات متابولیک می‌شوند.

گیرنده‌های مرتبط با استروژن؛ هدفی درمانی برای اختلال عملکرد میتوکندری

نقش ERR در متابولیسم عضله و ورزش

درمان اختلال عملکرد میتوکندری دشوار است؛ اما یافته‌های جدید مؤسسه سالک نشان می‌دهد که گروهی از پروتئین‌ها به نام گیرنده‌های مرتبط با استروژن می‌توانند هدفی درمانی و مؤثر در این زمینه باشند. پژوهشگران دریافته‌اند که این گیرنده‌ها نقش مهمی در متابولیسم سلول‌های عضلانی دارند، به‌ویژه در زمان ورزش. زمانی‌که عضلات به انرژی بیشتری نیاز دارند، این گیرنده‌ها می‌توانند تعداد میتوکندری‌ها را افزایش دهند و توان تولید انرژی آن‌ها را درون سلول‌های عضلانی تقویت کنند.

این یافته‌ها که در تاریخ ۱۲ می ۲۰۲۵ در نشریه Proceedings of the National Academy of Sciences منتشر شد، نشان می‌دهد که توسعه دارویی برای فعال‌سازی گیرنده‌های مرتبط با استروژن می‌تواند روشی مؤثر برای بازگرداندن ذخایر انرژی در افراد مبتلا به اختلالات متابولیک، مانند دیستروفی عضلانی، باشد.

پروفسور رونالد ایوانز، نویسنده ارشد این مطالعه و استاد زیست‌شناسی مولکولی و تکوینی در سالک، می‌گوید: “گیرنده‌های مرتبط با استروژن شباهت زیادی به گیرنده‌های کلاسیک استروژن دارند، اما عملکرد آن‌ها تاکنون کمتر شناخته شده بود. ما این گیرنده‌ها را نخستین‌بار در سال ۱۹۸۸ کشف کردیم و از نخستین گروه‌هایی بودیم که به نقش آن‌ها در سوخت‌وساز انرژی پی بردیم. حالا فهمیده‌ایم که این گیرنده‌ها محرک‌های ضروری برای رشد و عملکرد میتوکندری‌ها در عضلات هستند، و همین امر آن‌ها را به هدفی امیدوارکننده برای درمان ضعف و خستگی عضلانی در بیماری‌های متابولیکی گوناگون تبدیل می‌کند.”

در دهه ۱۹۸۰، ایوانز گروهی از پروتئین‌ها را کشف کرد که آن‌ها را «گیرنده‌های هورمونی هسته‌ای» نامید. این گیرنده‌های فعال‌شونده با هورمون به DNA متصل می‌شوند و تعیین می‌کنند کدام ژن‌ها فعال یا غیرفعال شوند.

گیرنده‌های مرتبط با استروژن یکی از شاخه‌های این خانواده هستند. این گیرنده‌ها اغلب در بخش‌هایی از بدن یافت می‌شوند که برای عملکرد خود به انرژی زیادی نیاز دارند، مانند قلب و مغز. همین موضوع، تیم ایوانز را به بررسی نقش احتمالی آن‌ها در تنظیم سوخت‌وساز در اندامی دیگر با مصرف بالای انرژی یعنی عضله اسکلتی ترغیب کرد.

تمرکز تحقیقاتی بر عضله اسکلتی به عنوان عضو پرمصرف انرژی

چرا عضلات هدف مناسبی هستند؟

عضلات، به‌ویژه در هنگام ورزش، به انرژی فراوانی نیاز دارند. در واقع، ورزش یکی از محرک‌های اصلی بیوژنز میتوکندری (افزایش تعداد میتوکندری‌ها) در سلول‌های عضلانی است تا انرژی بیشتری تولید شود. اما از آنجا که ورزش برای افراد مبتلا به بیماری‌های عضلانی و متابولیکی دشوار است، دانشمندان در پی یافتن راهی جایگزین برای تحریک این فرایند هستند.

دکتر وی‌وی فان، پژوهشگر آزمایشگاه ایوانز و نویسنده اول مقاله، می‌گوید: “میتوکندری‌ها کارخانه‌های انرژی سلول‌های ما هستند، و هرچه بیشتر ورزش کنیم، عضلات‌ ما به میتوکندری‌های بیشتری نیاز دارند. این ما را به فکر انداخت که اگر بتوانیم بفهمیم چگونه ورزش موجب افزایش تولید میتوکندری می‌شود، شاید بتوانیم همان مکانیسم‌ها را به‌طور دارویی هدف قرار دهیم و این فرایند را در افرادی که توانایی ورزش ندارند، فعال کنیم.”

برای بررسی نقش گیرنده‌های مرتبط با استروژن در متابولیسم سلول‌های عضلانی، فان و همکارانش سه نوع مختلف از این گیرنده‌ها (آلفا، بتا و گاما) را از بافت‌های عضلانی موش‌ها حذف کرده و آثار آن را بررسی کردند.

آزمایش حذف گیرنده‌های آلفا، بتا و گاما در موش‌ها

یافته‌های کلیدی درباره نقش هر نوع گیرنده

نتایج نشان داد که اگرچه فراوان‌ترین نوع این گیرنده‌ها نوع آلفا بود، حذف تنها همین نوع تأثیرات خفیفی بر بافت عضلانی داشت. همچنین مشخص شد که گیرنده نوع گاما، با وجود اینکه تنها ۴٪ از کل گیرنده‌ها را تشکیل می‌دهد، در شرایط عادی قادر به جبرانِ نبودِ گیرنده آلفا است. اما حذف هم‌زمان گیرنده‌های آلفا و گاما منجر به اختلالات جدی در عملکرد، ساختار و اندازه میتوکندری‌های عضلانی شد.

اما چرا نوع آلفا از این گیرنده‌ها تا این حد فراوان است؟ پژوهشگران با این فرض که این گیرنده برای پاسخ عضلات به ورزش و رشد آن‌ها ضروری است، موش‌ها را وادار به دویدن روی چرخ کردند. این فعالیت ورزشی باعث تحریک بیوژنز میتوکندری شد و دانشمندان توانستند نقش گیرنده آلفا را در این فرایند ارزیابی کنند. نتیجه نشان داد که حذف تنها گیرنده ERRα می‌تواند به‌طور کامل از رشد میتوکندری‌ها در پاسخ به ورزش جلوگیری کند.

همکاری گیرنده ERRα با PGC1α در بیوژنز میتوکندری

ترکیب توانایی تنظیم ژن‌ها با محرک متابولیک

مطالعات قبلی نشان داده بودند که رشد میتوکندری ناشی از ورزش توسط پروتئینی به نام PGC1α هدایت می‌شود؛ پروتئینی که به عنوان تنظیم‌کننده اصلی میتوکندری‌ها در بدن شناخته می‌شود. مشکل اینجاست که برخلاف گیرنده‌های هورمونی هسته‌ای مانند ERR، پروتئین PGC1α توانایی اتصال مستقیم به DNA و تنظیم ژن‌ها را ندارد و برای این کار به پروتئین‌های کمکی نیاز دارد. این ویژگی، آن را به هدفی دشوار برای طراحی دارو تبدیل کرده است.

در بررسی سلول‌های عضلانی پس از ورزش، تیم ایوانز مشاهده کرد که PGC1α با گیرنده ERRα همکاری می‌کند تا بیوژنز میتوکندری را هدایت کند. اما بر خلاف PGC1α، گیرنده ERRα می‌تواند مستقیماً به ژن‌های مرتبط با انرژی میتوکندری متصل شده و آن‌ها را فعال کند، که این ویژگی آن را به هدفی مناسب برای بهبود عملکرد میتوکندری عضله تبدیل می‌کند.

فان می‌گوید: “یافته‌های ما نشان می‌دهد که فعال‌سازی گیرنده‌های مرتبط با استروژن نه‌تنها می‌تواند به تأمین سوخت عضلات کمک کند، بلکه ممکن است اثرات مفیدی در سراسر بدن داشته باشد. بهبود عملکرد میتوکندری و متابولیسم انرژی می‌تواند به تقویت اندام‌های مختلف از جمله قلب و مغز منجر شود.”

چشم‌انداز آینده تحقیق

درک عملکرد گیرنده‌های مرتبط با استروژن در سلول‌های عضلانی، فرصت‌های جدیدی را برای درمان بخش‌های مختلف بدن که تحت تأثیر اختلالات میتوکندریایی هستند، فراهم می‌کند. پژوهش‌های آینده به بررسی دقیق‌تر عملکرد و تنظیم گیرنده‌های نوع آلفا و گاما ادامه خواهد داد، که می‌تواند به شناسایی اهداف درمانی جدیدی منجر شود.

منبع:

Estrogen-related receptors regulate innate and adaptive muscle mitochondrial energetics through cooperative and distinct actions. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2025; 122 (20) DOI: 10.1073/pnas.2426179122

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

نوشته گیرنده‌های مرتبط با استروژن می‌توانند کلید درمان بیماری‌های عضلانی و متابولیک باشند اولین بار در ژنتیک بالینی. پدیدار شد.